隨著微反應(yīng)器技術(shù)在合成有機(jī)化學(xué)中的應(yīng)用日益普及，其諸多優(yōu)勢逐漸凸顯，如更快的混合速度、更高效的熱傳遞以及對危險(xiǎn)中間體的低持液量等，能夠提供更好的產(chǎn)率和選擇性。這使得微反應(yīng)器在處理高活性中間體、易熱失控反應(yīng)和高溫納米粒子合成等方面展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。然而，盡管連續(xù)流化學(xué)相較于傳統(tǒng)的間歇釜式工藝具有顯著優(yōu)勢，大多數(shù)有機(jī)化學(xué)家在日常實(shí)驗(yàn)中仍習(xí)慣使用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備。因此，本研究旨在將常見的有機(jī)反應(yīng)—苯乙酮的α-溴化反應(yīng)，從傳統(tǒng)的間歇釜式反應(yīng)工藝轉(zhuǎn)化為連續(xù)流過程。這一轉(zhuǎn)變不僅有助于擴(kuò)展連續(xù)流基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)的知識體系，而且能夠?yàn)閷?shí)驗(yàn)室和小型工業(yè)應(yīng)用提供一種高產(chǎn)率或高純度的合成方法，尤其在使用昂貴底物或?qū)Ξa(chǎn)物純度和產(chǎn)率有較高要求的情況下具有重要意義。
實(shí)驗(yàn)方案概述
本研究采用商業(yè)微反應(yīng)器平臺進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)了包含酮底物和溴試劑的兩種儲備溶液，選擇1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，以避免有毒和腐蝕性溴蒸氣的蒸發(fā)。通過單變量參數(shù)篩選實(shí)驗(yàn)確定了三個(gè)測試參數(shù)（溫度、溴與底物的摩爾比和反應(yīng)時(shí)間）對底物轉(zhuǎn)化率的影響范圍。利用標(biāo)準(zhǔn)D-算法設(shè)計(jì)了包含60個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，假設(shè)所有參數(shù)的立方響應(yīng)，通過FutureChemistry的FlowScreen儀器自動進(jìn)行實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備和開展，并使用GC分析所有樣品，利用FlowFit軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和反應(yīng)模型擬合。為了抑制自催化行為，向儲備溶液A中添加了0.5當(dāng)量的氫溴酸（醋酸溶液），實(shí)現(xiàn)了可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。同時(shí)，設(shè)計(jì)了淬滅方法，使用2-甲氧基丙烯作為淬滅劑來獲得良好的反應(yīng)時(shí)間控制。
研究內(nèi)容為苯乙酮的α-溴化反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)中具有重要性，可為合成單α-取代酮和多種雜環(huán)化合物提供便捷途徑。本研究將該反應(yīng)從已知的間歇工藝成功轉(zhuǎn)化為連續(xù)流過程，并通過D-優(yōu)化和后續(xù)的放大驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)了99%的產(chǎn)率。具體研究內(nèi)容包括：
1）對微反應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，包含酮底物和溴試劑的兩種反應(yīng)溶液，并選擇了合適的溶劑；
2）單變量參數(shù)篩選實(shí)驗(yàn)，確定了溫度、溴與底物的摩爾比和反應(yīng)時(shí)間的參數(shù)范圍；
3）多變量分析與優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，利用D-算法設(shè)計(jì)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，確定反應(yīng)條件；
4）抑制自催化行為和設(shè)計(jì)淬滅方法，以提高反應(yīng)的可重復(fù)性和可控性；
5）制備規(guī)模合成，在較大規(guī)模的微反應(yīng)器系統(tǒng)中驗(yàn)證反應(yīng)條件，合成目標(biāo)化合物。
1、反應(yīng)條件確定
通過D-優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析，確定了苯乙酮α-溴化反應(yīng)的反應(yīng)條件為溫度20°C、溴與底物摩爾比1.5：1、反應(yīng)時(shí)間60s。在此條件下，反應(yīng)選擇性好，未檢測到副產(chǎn)品，單溴代產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到99%，時(shí)空產(chǎn)率達(dá)到0.26 kg/m3/s，與文獻(xiàn)中間歇釜式工藝的0.24 kg/m3/s相當(dāng)，滿足實(shí)驗(yàn)室和小型工業(yè)應(yīng)用對高產(chǎn)率及高純度的要求。
優(yōu)化實(shí)驗(yàn)反應(yīng)模型
2.自催化行為抑制
研究發(fā)現(xiàn)，苯乙酮α-溴化反應(yīng)具有自催化特性，即反應(yīng)生成的氫溴酸會加速反應(yīng)進(jìn)程。通過在反應(yīng)溶液A中添加0.5當(dāng)量的氫溴酸（醋酸溶液），從反應(yīng)開始就引入催化條件，有效消除了自催化行為，顯著提高了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性，為優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行和準(zhǔn)確結(jié)果的獲得提供了保障。
3.淬滅方法有效性
設(shè)計(jì)并驗(yàn)證了使用2-甲氧基丙烯作為淬滅劑的淬滅方法，能夠有效消耗過量的溴，且不影響主反應(yīng)結(jié)果。該方法滿足淬滅反應(yīng)速率快、不干擾主反應(yīng)、對分析無影響等要求，實(shí)現(xiàn)了對反應(yīng)時(shí)間的精準(zhǔn)控制，為準(zhǔn)確測量反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物產(chǎn)率提供了可靠手段，有助于深入研究反應(yīng)動力學(xué)和優(yōu)化反應(yīng)條件。
4.制備規(guī)模合成可行性
在較大規(guī)模的微反應(yīng)器系統(tǒng)中驗(yàn)證了優(yōu)化后的反應(yīng)條件，成功合成了1.07g單溴代產(chǎn)物，反應(yīng)選擇性超過98%。證明了該連續(xù)流工藝可從實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模順利放大到制備規(guī)模，實(shí)現(xiàn)了從優(yōu)化到實(shí)際生產(chǎn)的有效轉(zhuǎn)化，為工業(yè)應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也展示了微反應(yīng)器技術(shù)在合成化學(xué)中的實(shí)際應(yīng)用潛力和優(yōu)勢。
5.連續(xù)流工藝優(yōu)勢
與傳統(tǒng)間歇釜式工藝相比，連續(xù)流微反應(yīng)器技術(shù)在苯乙酮α-溴化反應(yīng)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。其連續(xù)流動反應(yīng)模式，不僅提高了反應(yīng)的安全性，尤其是對有毒和腐蝕性溴的處理更加安全可靠；還實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)過程的自動化和精準(zhǔn)控制，減少了人為操作誤差，提高了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重復(fù)性和穩(wěn)定性；同時(shí)，顯著減少了反應(yīng)時(shí)間、提高了反應(yīng)效率，降低了生產(chǎn)成本和資源浪費(fèi)，為時(shí)空產(chǎn)率的提升提供了有力支持，更符合現(xiàn)代化學(xué)合成對高效、安全、環(huán)保和經(jīng)濟(jì)的要求。
6.工藝放大潛力
研究表明，通過進(jìn)一步增加反應(yīng)物濃度或開發(fā)更高效的催化劑，有望實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)化的工藝，進(jìn)一步提高時(shí)空產(chǎn)率和生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，擴(kuò)大該連續(xù)流工藝在更大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用潛力，為精細(xì)化學(xué)品和藥物合成等領(lǐng)域提供更具競爭力的生產(chǎn)技術(shù)。
發(fā)表期刊：Journal of Flow Chemistry
作者：René Becker, Sebastiaan (Bas) A.M.W. van den Broek, Pieter J. Nieuwland,Kaspar Koch and Floris P.J.T. Rutjes
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