2025年9月22日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)陳忠/汪儀團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience在線(xiàn)發(fā)表題為“A bottom-up septal inhibitory circuit mediates anticipatory control of drinking”的研究論文，研究揭示了小鼠內(nèi)側(cè)隔核（MS）向SFO傳導(dǎo)的抑制性環(huán)路，該通路參與調(diào)控小鼠飲水行為的預(yù)期性控制。MSγ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元通過(guò)整合口腔線(xiàn)索和追蹤胃腸道信號(hào)來(lái)編碼水分飽足信號(hào)。這些神經(jīng)元接收來(lái)自臂旁核的信號(hào)，并將信號(hào)傳遞給SFO中的CaMKII神經(jīng)元，形成自下而上的活性通路以防止過(guò)度飲水。當(dāng)該通路受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致飲水過(guò)量并引發(fā)低鈉血癥。

論文上線(xiàn)截圖

首先，研究人員通過(guò)逆行追蹤和FosTrap發(fā)現(xiàn)，MS不僅是控制飲水行為的重要中樞SFO得重要上游之一，且MS的GABA能神經(jīng)元在水飽足狀態(tài)下顯著激活。

考慮到MS^vGAT-SFO回路在飲水行為中的復(fù)雜性，研究人員利用超維景微型化雙光子顯微鏡開(kāi)展了鈣成像記錄，結(jié)果顯示這些神經(jīng)元在飲水過(guò)程中呈現(xiàn)雙相性活動(dòng)模式：在舔舐開(kāi)始時(shí)快速抑制，隨后在飲水過(guò)程中逐漸增強(qiáng)活動(dòng)。提示MS的GABA能神經(jīng)元同時(shí)編碼兩類(lèi)先行信息：第一，舔舐相關(guān)的口腔即時(shí)反饋的抑制信號(hào)；第二，隨后來(lái)自胃腸道的信號(hào)的激活 “慢信號(hào)” 。

通過(guò)精確操控這一神經(jīng)環(huán)路，研究人員發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)選擇性激活這條MS-SFO的GABA能神經(jīng)環(huán)路可以立即終止口渴小鼠的飲水行為；而抑制這條通路，則會(huì)讓已經(jīng)喝飽的小鼠繼續(xù)喝水，說(shuō)明該回路對(duì)飲水具有“狀態(tài)依賴(lài)的雙向調(diào)控”：在口渴狀態(tài)下激活MS→SFO環(huán)路帶來(lái)即時(shí)“止飲”，并呈正價(jià)效應(yīng)；在水飽狀態(tài)下抑制該通路則產(chǎn)生負(fù)價(jià)驅(qū)動(dòng)，誘發(fā)“假性口渴”而延長(zhǎng)飲水。

為了探索投射至SFO的隔核GABA能神經(jīng)元的分子特征，研究團(tuán)隊(duì)采用空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（spatial-seq）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元與毗鄰的內(nèi)側(cè)前視區(qū)（MnPO）的GABA能神經(jīng)元在基因表達(dá)上存在顯著差異。具體而言，MnPO的GABA能神經(jīng)元主要由胰高血糖素樣肽1受體（glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1r）基因標(biāo)記，而SFO投射的隔核GABA能神經(jīng)元?jiǎng)t選擇性表達(dá)SRY框轉(zhuǎn)錄因子6 (SRY-Box Transcription Factor 6, Sox6)。Sox6被認(rèn)為在體液平衡調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

接下來(lái)，研究人員界定了 MS GABA 能神經(jīng)元的下游 SFO 功能細(xì)胞類(lèi)型。首先，狂犬病毒單突觸示蹤與電生理證明了SFO的興奮性CaMKII神經(jīng)元是MS GABA能神經(jīng)元的主要直接下游，二者形成抑制性單突觸連接。進(jìn)一步功能連接實(shí)驗(yàn)表明，激活MS GABA能神經(jīng)元可以光跟隨性地即刻抑制SFO^CaMKII鈣活動(dòng)。關(guān)鍵的是，當(dāng)在脫水狀態(tài)下激活SFO^CaMKII神經(jīng)元，可顯著逆轉(zhuǎn)光激活MS^vGAT-SFO環(huán)路所產(chǎn)生的抑制攝水效應(yīng)，表明SFO^CaMKII神經(jīng)元是這條抑制性環(huán)路調(diào)控飲水的核心“效應(yīng)器” 。

那么，這些MS的GABA能神經(jīng)元是如何知道我們已經(jīng)喝夠水了呢？研究發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元能夠同時(shí)接收來(lái)自PBN輸入的口腔和胃腸道信號(hào)，并將這些感官信息整合后傳遞至下SFO，從而調(diào)控飲水行為。PBN作為關(guān)鍵信號(hào)的中轉(zhuǎn)站，將口腔和胃腸道的感覺(jué)信息傳遞至MS區(qū)的GABA能神經(jīng)元，為飲水調(diào)控提供了一個(gè)更完整的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架。切斷PBN至MS的信號(hào)輸入后，MS GABA神經(jīng)元在飲水過(guò)程中的鈣活動(dòng)也被 “鈍化”，小鼠會(huì)過(guò)度飲水并發(fā)生低鈉血癥——這就像是沒(méi)有了"剎車(chē)"的車(chē)輛，一路狂奔導(dǎo)致事故。