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制藥業(yè)清潔工藝的傳統(tǒng)目標是清除或減少活性藥物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredient）、降解物、輔料、殘留清潔劑等，以確保藥物的完整作用和患者的安全。
隨著新的生命周期法應(yīng)用于工藝驗證，用專屬性方法來測量單一特定API的傳統(tǒng)做法就不是FDA推薦的最佳方法，因為傳統(tǒng)的專屬性方法無法幫助用戶深入了解和掌握工藝?？傆袡C碳（TOC，Total Organic Carbon）分析是非專屬性方法，用來測量產(chǎn)品中和工藝殘留物中的總體碳含量。TOC分析可以為持續(xù)評估清潔工藝的驗證狀況提供有效的反饋信息，因而符合FDA的最佳實踐指南。
清潔驗證工藝的一大關(guān)鍵問題是如何建立實用的、可實現(xiàn)的、可確認的、有科學(xué)依據(jù)的可接受標準限值
本文概述了如何用TOC分析法建立可接受標準限值，并使可接受標準限值符合FDA關(guān)于清潔驗證生命周期法的最佳操作指南
了解工藝
在實施清潔驗證工藝時，生產(chǎn)廠面臨的諸多挑戰(zhàn)之一是每道生產(chǎn)工藝都是一種。影響清潔工藝的因素很多，包括原材料、工藝流程、生產(chǎn)程序、運行率、最小產(chǎn)品批量（MBS，Minimum Batch Size）、操作步驟順序等。不同生產(chǎn)廠的清潔工藝和測量方法給清潔驗證工藝的實施帶來不同程度的挑戰(zhàn)。本文不探討影響清潔工藝的因素，但生產(chǎn)廠在計算清潔驗證的最大允許殘留量（MAC，Maximum Allowable Carryover）之前，必須充分了解這些影響因素。
轉(zhuǎn)換產(chǎn)品
生產(chǎn)廠在生產(chǎn)設(shè)施中進行產(chǎn)品轉(zhuǎn)換時，必須先確定相關(guān)產(chǎn)品的最大允許殘留量（MAC）。顧名思義，產(chǎn)品轉(zhuǎn)換是指清空生產(chǎn)容器中的一種產(chǎn)品（產(chǎn)品A），然后填充另一種產(chǎn)品（產(chǎn)品B），如圖1所示。MAC值表示在不給患者帶來任何安全風(fēng)險的前提下，產(chǎn)品A可以安全地存在于產(chǎn)品B中的量。
圖1：產(chǎn)品A到產(chǎn)品B的轉(zhuǎn)換，即產(chǎn)品A可以轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品B中的量
建立可接受標準時使用的參考值
在計算MAC前，應(yīng)先確定相關(guān)產(chǎn)品的臨床參考值，其中包括但不限于：日治療劑量（TDD，Therapeutic Daily Dose）、日允許攝入量（ADI，Acceptable Daily Intake）、半致死量（LD50，Lethal Dose for 50%）、日允許暴露量（PDE，Permitted Daily Exposure）。您可以從文獻中或網(wǎng)絡(luò)上查找臨床參考值，例如查閱“PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database”（DSSTox FDAMDD最大日劑量數(shù)據(jù)庫）2。無論您在計算時使用的起始參考值源自何處，都必須有嚴格的科學(xué)依據(jù)。本文使用的起始參考值源自DSSTox FDAMDD。
在用日治療劑量（TDD）來計算MAC時，必須先知道生產(chǎn)容器中的當前產(chǎn)品（產(chǎn)品A）和要更換的產(chǎn)品（產(chǎn)品B）具體是什么產(chǎn)品，如圖1所示。確切知道這兩種產(chǎn)品之后，就很容易確定它們的正確起始臨床參考值。根據(jù)產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的化合物種類及其風(fēng)險評估值，在計算中使用相應(yīng)的安全系數(shù)（SF，Safety Factor）3。典型的安全系數(shù)值為10003。
與日治療劑量（TDD）一樣，在用半數(shù)致死量（LD50）來計算MAC時，必須先知道生產(chǎn)容器中的當前產(chǎn)品（產(chǎn)品A）和要更換的產(chǎn)品（產(chǎn)品B）具體是什么產(chǎn)品，如圖1所示。然后用產(chǎn)品A的LD50參考值來計算“無明顯作用劑量限值（NOEL，No Observed Effect Limit）”。最后用得出的NOEL值來計算MAC。請注意NOEL方程式中的分母值2000是參考文獻引用的經(jīng)驗常數(shù)3。
將MAC轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品限值
僅有MAC值還不足以將清潔設(shè)備投入實際使用。在確定MAC值之后，必須將該值轉(zhuǎn)換為實際的產(chǎn)品限值（單位是ppm）。產(chǎn)品限值要考慮到MAC值的取樣方法。
兩種常見的取樣方法如下
1. 從容器內(nèi)部擦拭取樣
2. 收集淋洗水樣品
如果在取樣時擦拭容器內(nèi)的特定區(qū)域，可以用MAC值來計算目標值（假設(shè)整個有效表面積上的API沉淀是均勻的和同質(zhì)的）。
如果在取樣時收集容器的最終淋洗液，可以根據(jù)最終淋洗量將MAC值轉(zhuǎn)換為濃度值（mg/L）。
將產(chǎn)品限值轉(zhuǎn)換為TOC限值
專屬性產(chǎn)品限值不能直接用于非專屬性的TOC方法?？梢愿鶕?jù)取樣方法，將專屬性產(chǎn)品限值轉(zhuǎn)換為TOC限值，具體轉(zhuǎn)換方法是乘以產(chǎn)品化學(xué)式中的碳的相對質(zhì)量百分比。
如果先前已計算出專屬性方法限值，可以用產(chǎn)品化學(xué)式中的碳百分比將專屬性清潔驗證方法（如HPLC，即高效液相色譜）換算成非專屬性方法（如TOC）。例如，如果HPLC的API限值為10 ppm，碳百分比為50%，則TOC限值為5 ppm。
使用日治療劑量（TDD）的示例
在示例中，產(chǎn)品A為腎上腺素（Epinephrine），產(chǎn)品B為地西-泮（即安定，Diazepam）。它們的臨床參考值如下2：
示例中的最小產(chǎn)品批量（MBS）、安全系數(shù)、平均患者體重（kg）等信息如下2：
根據(jù)上述信息，計算出腎上腺素在地西-泮中的MAC值（MACA in B，即A在B中MAC值）。
還須根據(jù)取樣方法將MAC值轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品限值。在示例中采用的取樣方法是在容器內(nèi)部擦拭1 dm2的區(qū)域。按照容器的滿刻度來計算，容器內(nèi)的有效表面積占總表面積的80%。
已知TOC瓶的容量為40 mL。取樣方法是擦拭，棉簽會被折斷到瓶中，因此腎上腺素的最終產(chǎn)品限值濃度如下：
確定產(chǎn)品限值之后，可以用腎上腺素化學(xué)式C9H13NO3中的碳百分比來算出TOC限值。
以上示例用正確的臨床參考值算出地西-泮中的腎上腺素MAC值為1.46 mg/dm2。當用TOC方法進行清潔驗證時，根據(jù)MAC值和取樣方法，得出地西-泮中的腎上腺素TOC限值為21.5 ppm。
結(jié)論
根據(jù)FDA的最新實踐指南，在進行清潔驗證時，應(yīng)將生命周期法作為最佳方法。生命周期法要求持續(xù)監(jiān)測和更新清潔驗證工藝的設(shè)計、資格鑒定、確認。在選擇分析方法來評估清潔驗證工藝的有效性時，請注意，針對特定單一活性藥物成分（API）的專屬性方法不再是FDA建議采用的最佳方法，因為專屬性方法無法檢測到其它未量化的污染物的濃度變化。
而非專屬性方法（如TOC）能夠測量清潔工藝中的全部污染物而非特定的活性藥物成分，因此是最佳方法。例如，降解物、輔料、殘留清潔劑等污染物無法被專屬性方法（如HPLC）檢測出來，但會被非專屬性方法（如TOC）檢測出來。
本應(yīng)用文獻顯示，用正確的臨床參考值能夠輕松算出和證明清潔驗證工藝的TOC可接受標準限值。本應(yīng)用文獻以及美國FDA的清潔驗證最佳方法指南，都列明了如今業(yè)界廣泛采用TOC分析進行清潔驗證的諸多原因。
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參考文獻
1. “Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices.” U.S. FDA Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP), fda.gov,
訪問時期：2017年9月10日
2. “DSSTox (FDAMDD) FDA Maximum (Recommended) Daily Dose Database.” Pub Chem BioAssay Database, Record for AID 1195, ncbi.nlm.nih.gov,
訪問時期：2017年9月10日
3. “Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Pharmaceutical Ingredient Plants.” APIC Publications, APIC.cefic.org,
訪問時期：2017年9月10日
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