細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是生命現(xiàn)象的核心過程，而MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）信號(hào)通路作為其中高度保守的分子開關(guān)，控制著從細(xì)胞增殖、分化到凋亡的多種生命活動(dòng)，成為國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目中持續(xù)受到關(guān)注的研究熱點(diǎn)。

MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)通路是真核生物中廣泛存在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，由一系列蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)組成，主要包括ERK、JNK、p38和ERK5等亞通路。

這些通路通過三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)（MAPKKK→MAPKK→MAPK）傳遞信號(hào)，最終通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白等底物，調(diào)控細(xì)胞的基因表達(dá)和生理功能。在國自然基金的資助下，我國科學(xué)家在MAPK信號(hào)通路的研究領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，涵蓋了從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床應(yīng)用的廣泛研究方向。

01 植物免疫與抗逆：MAPK如何調(diào)控植物對(duì)環(huán)境脅迫的響應(yīng)？

MAPK信號(hào)通路在植物免疫和應(yīng)激響應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色。中山大學(xué)張雨副教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，在植物與病毒相互作用過程中，PTI免疫反應(yīng)相關(guān)基因呈現(xiàn)高表達(dá)且染色質(zhì)高開放性，這些基因主要集中在植物與病原互作通路和MAPK通路。

植物通過對(duì)病原體微生物分泌PAMP的感知觸發(fā)PTI反應(yīng)，從而限制病原體微生物的生長繁殖。對(duì)于必須依賴宿主細(xì)胞進(jìn)行繁殖和代謝的病毒，MAPK信號(hào)通路在病毒感染初期被激活，但在隨后會(huì)受到抑制。

在非生物脅迫方面，研究發(fā)現(xiàn)馬鈴薯StMAPKK1基因通過激活抗氧化酶系統(tǒng)（SOD/POD/CAT）、調(diào)節(jié)MAPK級(jí)聯(lián)信號(hào)（StMAPK3/10）和改善光合作用，顯著增強(qiáng)植株的氧化還原穩(wěn)態(tài)和對(duì)干旱鹽脅迫的耐受性。

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所左建儒研究組發(fā)現(xiàn)了一氧化氮通過S-亞硝基化修飾抑制MPK6的激酶活性，從而調(diào)控氣孔發(fā)育和脅迫響應(yīng)的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)揭示了NO和MAPK級(jí)聯(lián)這兩條高度保守信號(hào)通路間的交互調(diào)控機(jī)制。

02 腫瘤治療靶點(diǎn)：MAPK通路在癌癥中的調(diào)控機(jī)制與治療策略

MAPK信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及其作為治療靶點(diǎn)的研究一直是國自然資助的重點(diǎn)方向。在黑色素瘤研究中發(fā)現(xiàn)，BRAF V600突變導(dǎo)致MAPK信號(hào)通路持續(xù)激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和生存。

康奈非尼（BRAFTOVI） 作為一種選擇性BRAF激酶抑制劑，通過與BRAF V600E和BRAF V600K突變蛋白結(jié)合，抑制其激酶活性，阻斷下游MEK和ERK的磷酸化。

與第一代BRAF抑制劑不同，康奈非尼對(duì)野生型BRAF的抑制作用較弱，減少了皮膚毒性等脫靶效應(yīng)。臨床研究表明，康奈非尼與MEK抑制劑比美替尼聯(lián)合使用，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到14.9個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥治療。

2025年國家自然科學(xué)基金資助的項(xiàng)目中，多項(xiàng)研究關(guān)注MAPK通路在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。如“MAPK/Arid3a信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)間質(zhì)-內(nèi)皮轉(zhuǎn)化促進(jìn)PDAC腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究"和“清熱化濕中藥通過調(diào)控ICAM1(+)CAFs抑制濕熱型胰腺癌糖酵解及腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制"等項(xiàng)目。

這些研究試圖探索MAPK信號(hào)軸在腫瘤轉(zhuǎn)移中的核心作用，以及中醫(yī)藥干預(yù)這條通路的潛在價(jià)值。

03 神經(jīng)精神疾?。篗APK通路在抑郁癥中的角色與藥物研發(fā)

MAPK信號(hào)通路在神經(jīng)精神疾病，特別是抑郁癥中的作用機(jī)制和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是另一個(gè)研究熱點(diǎn)。中國科學(xué)院西北高原生物研究所的研究團(tuán)隊(duì)以抑郁癥患者基因表達(dá)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，篩選出311個(gè)差異表達(dá)基因。

研究發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集于 PI3K-Akt、MAPK和神經(jīng)營養(yǎng)因子三大與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的信號(hào)通路。利用第二代CMAP平臺(tái)，研究人員篩選出3種候選小分子化合物（pyrimethamine， pifithrin-mu， mibefradil）。

通過分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些化合物與上述通路關(guān)鍵蛋白（如CDK2、TrkB等）親和力高。在慢性束縛應(yīng)激小鼠模型中，這些化合物能顯著改善小鼠抑郁樣行為。機(jī)制研究表明，這些化合物可調(diào)控PI3K-Akt和神經(jīng)營養(yǎng)因子通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)（降低GH、GHR、CDK2異常高表達(dá)，上調(diào)BDNF、TrkB表達(dá)）。

這項(xiàng)研究建立了“多數(shù)據(jù)庫整合-多組學(xué)分析-體內(nèi)外驗(yàn)證"的框架，成功挖掘出3種具有抗抑郁潛力的小分子化合物，為抑郁癥治療提供新候選藥物及作用機(jī)制參考。

04 免疫炎癥反應(yīng)：MAPK在膿毒癥及其它炎癥性疾病中的作用

MAPK信號(hào)通路在免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。一研究團(tuán)隊(duì)基于“拮抗MAPKs/NF-kB信號(hào)通路在膿毒癥中的作用機(jī)制及防治策略研究"獲得了2019年度科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的威脅生命的器官功能障礙，其防治是臨床亟待解決的難題8。研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的分子通路為LPS/TLR4/MyD88，進(jìn)一步激活MAPKs和NF-κB信號(hào)通路，活化AP-1，引起炎癥因子和介質(zhì)的過量釋放。

研究還發(fā)現(xiàn)，梔子苷、可拮抗巨噬細(xì)胞MAPKs/NF-κB信號(hào)通路，可能成為膿毒癥新的治療靶點(diǎn)。梔子苷對(duì)膿毒癥模型小鼠具有顯著的保護(hù)作用，72h存活率達(dá)55%，有望成為膿毒癥治療新的藥物前體。

這些發(fā)現(xiàn)不僅篩選獲得了新的膿毒癥早期診斷與療效觀測(cè)血清標(biāo)志物，闡明并豐富了膿毒癥發(fā)生炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制及藥物作用靶點(diǎn)，為有效防治膿毒癥奠定了基礎(chǔ)。

05 病毒感染與免疫逃逸：MAPK在宿主-病原體相互作用中的功能

MAPK信號(hào)通路在病毒感染和免疫逃逸過程中也發(fā)揮著重要作用。河南農(nóng)業(yè)大學(xué)張改平院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在偽狂犬病毒（PRV）感染后，MAPK信號(hào)通路中ERK2被激活，而m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3及介導(dǎo)的m6A修飾出現(xiàn)下調(diào)。

偽狂犬病毒是一種包膜病毒，其基因組為線性雙鏈DNA，歸類于皰疹病毒科α-皰疹病毒亞科。感染動(dòng)物表現(xiàn)為呼吸困難、生殖功能障礙及神經(jīng)癥狀等嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，被認(rèn)為重大動(dòng)物傳染病。

當(dāng)前PRV防控仍以疫苗接種為主要策略，然而隨著病毒持續(xù)進(jìn)化與變異，現(xiàn)有商品化疫苗對(duì)PRV變異株的免疫保護(hù)顯著降低。因此，深入研究MAPK信號(hào)通路在PRV復(fù)制周期及免疫逃逸策略中的分子機(jī)制，對(duì)于實(shí)現(xiàn)對(duì)PRV的有效防控及治療具有重要意義。

06 真菌與環(huán)境感知：MAPK介導(dǎo)的光信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因調(diào)控

MAPK信號(hào)通路在真菌感知環(huán)境信號(hào)和調(diào)控基因功能方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)沈其榮院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在真菌中，光照除直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄本豐度外，還可以通過可變剪切調(diào)控真菌的生命活動(dòng)過程。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，光感受器MAPK HOG（Sak）通路在可變剪切調(diào)控中發(fā)揮作用。藍(lán)光暴露調(diào)節(jié)了T. guizhouense多種生物過程，長期藍(lán)光誘導(dǎo)分生孢子形成和抗逆性等生理過程。

研究還發(fā)現(xiàn)，絲氨酸/蘇氨酸激酶SRK1參與HOG1調(diào)節(jié)AS的光信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。磷酸化修飾蛋白組學(xué)結(jié)果顯示，314T為SRK1的假定磷酸化位點(diǎn)，且在藍(lán)光照射后磷酸化水平增加。這項(xiàng)研究描述了從環(huán)境信號(hào)到剪接機(jī)制的MAPK HOG1-SRK1-SRP1通路光信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，展現(xiàn)了真菌環(huán)境感知與響應(yīng)的復(fù)雜關(guān)系。

07 國自然申請(qǐng)策略：如何設(shè)計(jì)MAPK通路相關(guān)研究項(xiàng)目？

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目中，MAPK信號(hào)通路相關(guān)研究一直保持著較高的熱度。成功的國自然申請(qǐng)項(xiàng)目需要具備科學(xué)假說的創(chuàng)新性、合理性、明確性、邏輯性、科學(xué)性和完善性。

在立項(xiàng)依據(jù)撰寫方面，需要注意明確臨床問題，提出科學(xué)假設(shè)，并通過前期數(shù)據(jù)支撐假設(shè)的合理性。參考文獻(xiàn)選擇需要引用最新研究成果（近3年），且需引用幾篇申請(qǐng)當(dāng)年發(fā)表的文獻(xiàn)；適量的文獻(xiàn)引用也很重要，青年、地區(qū)項(xiàng)目30篇左右，面上項(xiàng)目40篇左右即可。清晰的小標(biāo)題能讓評(píng)審專家在短時(shí)間內(nèi)更直觀地明確內(nèi)容，提高申請(qǐng)成功率。

研究內(nèi)容設(shè)計(jì)需要分為臨床樣本、動(dòng)物水平、細(xì)胞水平等多個(gè)層次，闡明做什么事達(dá)成什么目的，同時(shí)明確細(xì)胞、動(dòng)物模型的選擇和構(gòu)建。分子機(jī)制探索需要利用質(zhì)譜分析、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)等深入探索分子相互作用及其對(duì)MAPK通路成分的直接影響。

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