一、核心載藥機(jī)制

• 疏水內(nèi)核包埋：PMMA 疏水段聚集形成內(nèi)核，通過疏水相互作用包裹疏水性藥物（如紫杉醇、阿霉素），實現(xiàn)物理包載。

• pH 響應(yīng)調(diào)控：P2VP 的吡啶環(huán)（pKa≈4.1）在酸性條件下質(zhì)子化，親水性增強(qiáng)，驅(qū)動膠束結(jié)構(gòu)溶脹或解聚，觸發(fā)藥物釋放。

• 金屬離子配位：P2VP 的氮原子可與順鉑、Cu2?、Fe3?等金屬離子 / 金屬藥物形成穩(wěn)定配合物，實現(xiàn)金屬藥物共載或藥物 - 金屬協(xié)同遞送。

二、主流載藥制備方法

1. pH 誘導(dǎo)自組裝法（適配 pH 響應(yīng)釋放）

• 操作步驟：

1. 稱取 10-50mg PMMA-P2VP，溶于堿性水溶液（pH 8-9）或共溶劑（THF/DMF）。

2. 加入 1-10mg 疏水藥物，攪拌至全部溶解。

3. 逐滴加入 0.1M 鹽酸，調(diào)節(jié) pH 至 5-7，誘導(dǎo)膠束自組裝。

4. 透析（截留分子量 3500Da）除去游離藥物，0.45μm 濾膜過濾，得載藥膠束。

• 關(guān)鍵參數(shù)：藥物 / 聚合物質(zhì)量比 1:5~1:20，最終膠束濃度 0.5-5mg/mL。

2. 溶劑揮發(fā)法（高效包載疏水藥物）

• 操作步驟：

1. 將 PMMA-P2VP 與藥物共溶于 THF 或二氯甲烷（濃度 1-10mg/mL）。

2. 在高速攪拌（800-1200rpm）下，逐滴加入 5-10 倍體積的去離子水。

3. 繼續(xù)攪拌 2-4h，待有機(jī)溶劑全部揮發(fā)。

4. 離心（8000rpm，10min）或透析純化，獲得穩(wěn)定載藥膠束。

• 優(yōu)勢：包封率高（疏水性藥物可達(dá) 70-90%），操作簡便，適合批量制備。

3. 金屬配位共載法（適配金屬藥物 / 協(xié)同治療）

• 操作步驟：

1. 將 PMMA-P2VP 溶于中性緩沖液（pH 7.4），加入金屬離子（如順鉑前體、Fe3?），室溫攪拌 2h，形成 P2VP - 金屬配合物。

2. 加入疏水藥物，超聲處理（300W，5min）促進(jìn)藥物包埋。

3. 凝膠色譜法除去游離金屬離子和藥物，得金屬 - 藥物共載膠束。

• 適用場景：化療與金屬離子治療協(xié)同（如順鉑 + 紫杉醇共載），提升抗腫瘤效果。

三、pH 響應(yīng)釋放機(jī)制（靶向精準(zhǔn)釋放）

• 核心優(yōu)勢：減少正常組織藥物暴露，降低毒副作用，提高腫瘤部位藥物濃度。

四、載藥優(yōu)化策略

1. 共聚物結(jié)構(gòu)優(yōu)化

• 調(diào)節(jié)嵌段比例：PMMA/P2VP 摩爾比 1:1~1:3，平衡疏水性與 pH 響應(yīng)靈敏度，提升包封率。

• 增加 P2VP 鏈長：延長 P2VP 段可提高金屬配位位點數(shù)量，增強(qiáng) pH 響應(yīng)幅度，優(yōu)化釋放動力學(xué)。

2. 制備參數(shù)優(yōu)化

• 控制攪拌速度：溶劑揮發(fā)法中攪拌速度 1000-1500rpm，獲得粒徑均一（50-200nm）的膠束，提升體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性。

• 優(yōu)化 pH 調(diào)節(jié)速率：pH 誘導(dǎo)法中緩慢調(diào)節(jié) pH（1 滴 / 30s），避免膠束聚集，提高分散性。

3. 修飾改性增強(qiáng)性能

• 內(nèi)核交聯(lián)：膠束形成后用戊二醛交聯(lián) PMMA 內(nèi)核，減少正常環(huán)境下藥物泄露，增強(qiáng)穩(wěn)定性。

• 表面靶向修飾：在 P2VP 或 PMMA 末端偶聯(lián)葉酸、RGD 肽，提升腫瘤細(xì)胞識別能力，協(xié)同 pH 響應(yīng)實現(xiàn)雙重靶向。

五、典型應(yīng)用場景

• 抗腫瘤治療：包載紫杉醇、阿霉素等化療藥物，或與順鉑共載，通過 pH 響應(yīng)實現(xiàn)腫瘤靶向釋放，降低全身毒性。

• 抗炎治療：包載布洛芬、地塞米松等，在炎癥部位（酸性微環(huán)境）觸發(fā)釋放，提高局部藥效。

• 抗菌治療：與 Ag?、Cu2?等抗菌金屬離子共載，pH 響應(yīng)釋放金屬離子和抗菌藥物，協(xié)同抑制細(xì)菌生長。